随着社会经济的不断发展，人们生活方式的改变及人口老龄化的到来，2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患病人数呈逐年上升趋势。国际糖尿病联盟（Internation Diabetes Federation，IDF）发布的2023年《全球糖尿病概览》[1]报告显示，2023年全球20~79岁成年人中糖尿病患病人数高达5.37亿人，其中90%为T2DM，预计到2045年将增至7.83亿[2]。我地方庭糖尿病患病率已从1980年的0.67%[3]上升至2017年的11.2%[4]。2023年我国20~79岁家庭糖尿病患病人数已达1.409亿人，占全球糖尿病患病人数的26.26%，预计至2045年，我国糖尿病患者将达1.744亿人，糖尿病已成为我国的第一大慢性病[2]。
血尿酸（serum uric acid，SUA）是指血液中的尿酸水平，是嘌呤代谢的最终产物。随着人们生活水平的不断提高，嘌呤代谢紊乱引起SUA升高，导致高尿酸血症（hyperuricemia，HUA）高发，HUA已成为我国继高血糖、高血脂、高血压"三高"的第四高疾病，继糖尿病之后的第二大代谢性疾病。已有研究表明，T2DM人群中合并HUA的患病率最高[5，6，7]。也有证据表明，SUA水平升高与T2DM的发病风险有显著关联。国外一项事发性队列研究发现，平均随访6.5年后，与未患HUA人群相比，HUA患者糖尿病发病风险增加了19%，将近8.7%的新发糖尿病病例归因于HUA的高发[8]。也有研究表明，高SUA水平是T2DM的独立危险因素，且随SUA水平升高，T2DM发病风险增加[9]。既往研究多为横断面设计或事发性研究，样本量较小，且缺少国内人群数据及HUA合并不良生活方式或慢性病人群中T2DM发病风险的研究报道。因此，本研究以天津市健康体检人群为研究对象，探讨基线SUA水平、HUA合并不良生活方式及慢性病与T2DM发病风险之间的联系，为我国城市地区基于健康体检人群糖尿病及其高危人群的综合防治和科学管理提供依据。
1 对象与方法
1.1 研究对象
选取2017—2023年在天津中医药大学第一附属医院治未病健康管理中心至少参加过2次健康体检的18 968例受检者为研究对象。基线队列人群纳入标准：（1）年龄>18岁；（2）基线SUA数据完整者；（3）基线及随访期血糖指标完整者。排除标准：（1）有妊娠糖尿病病史或T2DM病史（
n
=719）；（2）基线血糖指标达到糖尿病诊断标准者[10]（
n
=530）；（3）曾罹患肿瘤者（
n
=93）。根据纳入、排除标准最终纳入队列的研究对象为17 626例（图1）。本研究已通过天津中医药大学第一附属医院人生委员会审批（TYLL2023[Z]字019），研究对象均已签署知情同意书。
1.2 样本量估计
本研究为事发性队列研究，暴露组为HUA人群，非暴露组为非HUA人群，随访期间研究对象新发T2DM为主要结局指标。根据既往文献报告，估算HUA暴露组人群T2DM的发病率为12.2%~26.9%[11]，本研究采用12.2%；与非HUA患者相比，HUA患者发生糖尿病的风险比（
HR
）为1.192~1.950[12，13]，本研究采用
HR
=1.192；设α=0.05（双侧），把握度=0.90。利用PASS 15.0软件计算得到暴露组HUA人群的样本量为
N
1=5 418例，非暴露组非HUA人群的样本量为
N
2=5 418例。假定研究对象的失访率为10%，则需样本量为
N
1=6 020例，
N
2=6 020例，总样本量12 040例。本研究实际样本量为17 626例，满足研究样本量需求。
1.3 相关标准及定义
1.3.1 SUA水平分类标准
（1）根据基线SUA水平进行四分位数分组：Q1为<248 μmol/L，Q2为248~303 μmol/L，Q3为304~373 μmol/L，Q4为≥374 μmol/L；（2）将基线SUA水平>420 μmol/L，或有HUA病史或服用降尿酸药物定义为HUA[11]。
1.3.2 T2DM诊断标准
（1）空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）≥7.0 mmol/L；（2）餐后2 h血糖（2-hour postprandial blood glucose，2 hPG）≥11.1 mmol/L；（3）糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）≥6.5%；（4）诊断为T2DM或正服用降糖药[10]。符合上述任一条件即可诊断为T2DM。
1.3.3 其他慢性病分类标准
（1）高血压：收缩压（systolic blood pressure，SBP）≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），或舒张压（diastolic blood pressure，DBP）≥90 mm Hg，或有高血压病史，或正服用降压药[14]；（2）高总胆固醇（total cholesterol，TC）血症：TC≥6.2 mmol/L；（3）高三酰甘油（triglyceride，TG）血症：TG≥2.3 mmol/L；（4）低高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotenins cholesterol，HDL-C）血症：HDL-C<1.0 mmol/L。血脂异常包括高TC血症、高TG血症及低HDL-C血症[15]。
1.4 资料收集
1.4.1 问卷调查
通过问卷调查方式收集受检者的人口学特征（年龄、性别、婚姻状况）、生活方式（吸烟状况、饮酒状况）、既往史（包括高血压、HUA或痛风、肿瘤等）、用药史等资料。
1.4.2 体格检查
由专业人员测量受检者的身高、体质量、腹围、SBP、DBP，并计算体质指数（body mass index，BMI）。由于本研究纳入的体检人群中低BMI（<18.5 kg/m2）人数较少，因此根据《我们家庭超重和肥胖症预防与控制指南（节录）》[16]标准，将BMI分为三组：<24.0 kg/m2，24.0~27.9 kg/m2，≥28.0 kg/m2。
1.4.3 实验室检查
受检者需至少禁食8 h，并于体检日清晨采集空腹静脉血5 ml并统一送至天津中医药大学第一附属医院检验中心检测基线及末次随访各项实验室检查指标。采用己糖激酶法（Roche P800）检测FBG；采用高压液相色谱法（TOSOH G8）检测HbA1c；受检者于治未病健康管理中心餐厅就餐（1份牛奶、1个鸡蛋及2个馒头或2块面包片，1小碟青菜），进食第一口饭时由导检或自己在指引单标注进食时间，于2 h后采集手指末梢血检测2 hPG。采用ARCHITECTci 16000自动生化分析仪检测SUA；采用自动生化分析仪（Roche Cobas C501）检测TC、TG、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoproteins cholesterol，LDL-C）和HDL-C。
1.5 随访
本研究终点事情为T2DM的发生，随访内容同基线健康体检，并通过问卷收集过去1年疾病发病情况及诊断时间。随访期间发生T2DM则随访截止，或至随访结束（2023-12-31），收集研究对象T2DM的发病日期及临床就诊信息。
1.6 分组
根据终点事情T2DM的发生与否，将研究对象分为健康对照组（
n
=17 147）和新发T2DM组（
n
=479）。
1.7 统计学方法
采用STATA 14.0软件进行统计学分析。本研究中所有计量资料均不符合正态分布，以
M
（
P
25，
P
75）表示，组间比较采用Mann-Whitney
U
检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2或χ2趋势检验。总体人群及亚组人群T2DM的累积发病率及其95%
CI
计算公式为累积发病率=（随访期内新发T2DM病例数/入组研究对象总例数）×100%；总体人群发病密度计算公式为发病密度=随访期内新发T2DM病例数/总观察人时，以衡量随访期间T2DM的流行强度。采用Cox比例风险回归模型分析SUA水平与T2DM发病风险的关联，以
HR
（95%
CI
）表示，并进行比例风险假定检验。根据年龄、性别、吸烟状况、饮酒状况、BMI、高血压及血脂异常进行多因素Cox比例风险回归模型分层分析，探索不同亚组HUA与T2DM发病风险的关联。以
P
<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 研究对象基线和随访资料
共纳入研究对象17 626例，其中男8 117例（46.05%）、女9 509例（53.95%），中位年龄38.2（31.9，49.6）岁。
基线SUA水平为304.50（248.00，374.00）μmol/L，其中男性基线SUA水平为372.00（325.00，425.00）μmol/L，女性基线SUA水平为257.00（223.00，297.00）μmol/L；男女基线SUA水平比较，差异有统计学意义（
Z
=-90.07，
P
<0.001）。HUA总患病率为13.12%（2 313/17 626），其中男性HUA患病率为27.08%（2 198/8 117），女性HUA患病率为1.21%（115/9 509）；男女HUA患病率比较，差异有统计学意义（χ2=2 570.26，
P
<0.001）；2 313例HUA患者中基线自报有HUA或痛风病史107例（0.61%），107例中有37例（34.58%）正在服用降尿酸药物。
累积随访54 633人年，中位随访时间为3.10年（随访时长：2.01~3.93年），随访期间新发T2DM 479例，发病密度为8.77〔95%
CI
（8.00，9.59）〕/1 000人年，累积发病率为2.72%〔95%
CI
（2.48%，2.97%）〕。
与健康对照组相比，新发T2DM组患者年龄较大，男性较多，吸烟率、饮酒率、肥胖率、高血压、血脂异常及HUA患病率较高，差异有统计学意义（
P
<0.05）；T2DM组患者基线和随访腹围、SBP、DBP、TC、TG、LDL-C、FBG、2 hPG、HbA1c、SUA水平均高于健康对照组，HDL-C水平低于健康对照组，差异有统计学意义（
P
<0.05），见表1。
2.2 亚组人群T2DM累积发病率
对新发T2DM患者累积发病率进行分析，结果显示，年龄≥60岁、男性、目前吸烟、目前饮酒、BMI≥28.0 kg/m2、高血压、血脂异常及HUA亚组人群中T2DM累积发病率更高，差异均有统计学意义（
P
<0.05），见表2。
2.3 SUA水平与T2DM发病风险关联的Cox比例风险回归模型分析
分别以基线SUA水平〔分类变量（赋值：<248 μmol/L=1，248~303 μmol/L=2，304~373 μmol/L=3，≥374 μmol/L=4）和连续变量（赋值：实测值）〕、是否为HUA（赋值：否=0，是=1）及性别（赋值：男=1，女=2）为自变量，以是否新发T2DM（赋值：否=0，是=1）为因变量，调整年龄（赋值：<40岁=1，40~59岁=2，≥60岁=3）、吸烟状况（赋值：从不吸烟=1，曾经吸烟=2，目前吸烟=3）、饮酒状况（赋值：不饮酒=0，目前饮酒=1）、BMI（赋值：<24.0 kg/m2=1；24.0~27.9 kg/m2=2；≥28.0 kg/m2=3）、腹围（赋值：实测值）、高血压（赋值：否=0，是=1）、血脂异常（赋值：否=0，是=1）变量后进行Cox比例风险回归分析。多因素调整后结果显示，HUA人群新发T2DM的
HR
为1.32〔95%
CI
（1.04，1.67），
P
=0.023〕，满足比例风险假定检验（χ2=14.22，
P
=0.287）；且随SUA水平的升高，SUA高值组T2DM的发病风险更高（
HR
=1.007，
P
趋势<0.001）。以基线SUA水平为连续变量进行Cox比例风险回归模型分析，多因素调整后结果显示，SUA每升高10 μmol/L，T2DM的发病风险增加3%〔
HR
=1.03，95%
CI
（1.01，1.04），
P
<0.001〕，满足比例风险假定检验（χ2=13.01，
P
=0.368）。按性别进行Cox比例风险回归模型分层分析后，男性和女性新发T2DM的
HR
分别为1.02〔95%
CI
（1.02，1.03），
P
=0.001〕和1.05〔95%
CI
（1.03，1.08），
P
=0.012〕，见表3。
2.4 HUA与T2DM发病风险的多因素Cox比例风险回归模型分层分析
以是否新发T2DM为因变量，以年龄、性别、吸烟状况、饮酒状况、BMI、高血压、血脂异常为自变量进行多因素Cox比例风险回归模型分层分析，各变量赋值情况见表4。结果显示，年龄≥60岁〔
HR
=6.78，95%
CI
（4.16，11.03），
P
<0.001〕、女性〔
HR
=2.31，95%
CI
（1.54，3.45），
P
<0.001〕、目前吸烟〔
HR
=1.79，95%
CI
（1.23，2.60），
P
=0.002〕、目前饮酒〔
HR
=1.61，95%
CI
（1.23，2.10），
P
<0.001〕、BMI≥28.0 kg/m2〔
HR
=1.69，95%
CI
（1.07，2.68），
P
=0.026〕、高血压〔
HR
=2.89，95%
CI
（2.15，3.89），
P
<0.001〕、血脂异常〔
HR
=2.39，95%
CI
（1.80，3.16），
P
<0.001〕亚组中伴HUA时T2DM发病风险更高，见表5。
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