11 月 28 日，用于治疗 2 型糖尿病（T2D）相关慢性肾病（CKD）的创新药物—非奈利酮正式商业上市，这标志着全球首个被证实具有明确肾心双重获益的新型非甾体 MRA，将切实改变中国患者的心肾获益结局。随着全国各地多家医院首张处方的陆续落地，创新药物非奈利酮的正式实现患者可及。在此，丁香园特邀三位专家从不同角度来聊一聊非奈利酮。
Part.1
非奈利酮全新机制实现肾心双护
专家介绍
王 荣 教授
山东省立医院副院长、肾内科主任
山东大学教授、博士生导师、泰山学者
山东省医学会肾脏病专业委员会 主任委员
中国医师协会肾内科医师分会 副会长
世华人医师协会肾内科医师分会 副会长
国家卫健委肾脏病质控专家
国家卫生计生委肾脏病学质控专家组成员主编、参编多部肾脏病专著
先后获山东省科技进步奖、山东医学科技奖等多项奖励
擅长肾小球疾病诊治、系统性疾病肾损害、急慢性肾损伤、肾性高血压、复杂性水电解质紊乱、疑难罕见肾脏疾病、透析相关性并发症等方面的诊治，具有丰富的临床经验
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丁香园：
T2D 相关 CKD 的临床治疗现状如何？目前面临着哪些挑战？
王荣 教授：
我国 CKD 患者人数庞大，超过 1.2 亿，其中，与 T2D 相关 CKD 患者超过 3,000 万，是构成 CKD 的重要病因。一旦罹患 T2D 相关 CKD，患者将面临肾心双重打击。T2D 相关 CKD 现有治疗方案主要以降压、降糖为主，然而，即使血压、血糖控制良好，患者仍然面临较高的残余肾心风险，临床治疗亟需新的手段。
丁香园：
近年来，盐皮质激素受体（MR）过度活化导致的炎症和纤维化在 T2D 相关 CKD 的发生和发展中的病理机制受到广泛关注。作为新型盐皮质激素受体拮抗剂（MRA），非奈利酮的作用机制是什么？与传统 MRA 相比，有什么优势？
王荣 教授：
MR 过度活化导致的促炎和促纤维化作用是慢性肾病进展和心血管风险增加的关键因素。多种途径可导致 MR 过度活化，包括 RAS 途径和非 RAS 途径。对于 RAS 途径，临床研究显示，40%～53% 的患者在接受 RASi 治疗后，随着治疗时间的延长会出现血浆醛固酮水平升高，即「醛固酮逃逸现象」，说明 RASi 无法充分阻断 MR 过度活化，而作用于非 RAS 途径的药物也只能间接抑制 MR 过度激活。
非奈利酮作为新型非甾体类、高选择性 MRA，可以直接阻断 MR 过度活化，从而发挥抗炎、抗纤维化作用，带来肾心的双重获益，推动治疗策略升级（图 1）。
图 1 非奈利酮作用机制
与传统甾体类 MRA（如螺内酯、依普利酮）相比，非奈利酮是非甾体大块状结构，与 MR 蛋白稳定结合，亲和力强，选择性高，无性激素相关不良反应。非奈利酮在心脏和肾脏 1:1 分布均衡，可同时阻断肾脏及心脏炎症纤维化，实现肾心双重获益。非奈利酮半衰期短，高钾血症发生风险低。
Part.2
非奈利酮中国数据出炉
肾脏获益趋势更显著
专家介绍
姚 丽 教授
教授、主任医师、博士（后）导师
中国医科大学附属第一医院肾内科 主任
辽宁省医学会肾脏病学分会 主任委员
辽宁省肾病质控中心 主任委员
辽宁省医师协会肾脏内科医师分会 副主任委员
中华医学会肾脏病学分会 常委
中国医师协会肾脏内科医师分会 常委
中国医院管理协会血液净化管理委员会 常委
中国非公医疗协会肾脏病透析专委会 常委
中国研究型医院学会肾脏病学专业委员会 副主任委员
中国老年医学学会肾脏病学分会 副会长
丁香园：
目前非奈利酮有哪些循证证据？对中国患者来说有哪些特异性获益？
姚丽 教授：
早前，FIDELIO-DKD、FIGARO-DKD和 FIDELITY 研究三项全球大型 III 期临床研究已经充分证实，非奈利酮在 T2D 相关 CKD（G1～G4 期）广泛人群中具有一致的肾心获益和良好的安全性。
最新的 FIDELIO-DKD 研究的中国亚组分析结果新鲜出炉，显示非奈利酮在中国 T2D 相关 CKD 患者中，显著降低中国患者主要肾脏复合终点风险：与安慰剂组相比，非奈利酮可显著降低中国患者主要肾脏复合终点的相对风险达 41%（HR = 0.59，95% CI 0.39～0.88；p = 0.009）。对肾脏复合终点的单一组分的分析显示，各组分与主要肾脏复合终点的获益保持一致）；具有心血管获益：与安慰剂组相比，非奈利酮对中国人群次要心血管复合终点的获益与整体人群一致（中国亚组 HR 0.75，95% CI 0.38～1.48；p = 0.408，整体人群 HR 0.86，95% CI 0.75～0.99，p = 0.03）（图 2）。同时，非奈利酮在中国人群中安全性良好，整体不良反应发生率与安慰剂相似。
图 2 FIDELIO-DKD 研究中国亚组分析结果
丁香园：
在 FIDELIO-DKD 研究的中国亚组分析中，非奈利酮在中国人群中显示出更明显的肾脏获益趋势，对于这点您是如何理解的？
姚丽 教授：
受饮食影响，亚洲与中国人群饮食中盐摄入较高，有很多研究显示高盐可加重肾脏损伤。进一步探索高盐相关肾损伤机制，发现高盐可以通过 RAS 依赖或独立于 RAS 途径引起 MR 过度活化进而导致肾损伤。在临床上我们对 REIN、 RENAAL 及 IDNT 等 RAS 抑制剂的临床研究进行事后分析发现，RAS 抑制剂在高盐摄入患者中疗效不佳即出现 RAS 抑制剂抵抗现象；在依普利酮的 EVALUATE 研究则发现联合使用 MRA 可逆转 RAS 抑制剂抵抗的问题。这个临床现象提示阻断 MR 过度激活对治疗高盐摄入患者肾损伤的必要性，也推测非奈利酮在中国人群更明显的肾脏获益趋势可能与此相关。
Part.3
权威指南一致推荐
非奈利酮临床应用前景利好
专家介绍
李绍梅 教授
主任医师、三级教授、硕士生导师
河北医科大学第二医院肾内科主任
中华预防医学会肾脏病预防与控制专委会 委员
中国医师协会肾脏内科医师分会 委员
河北省医学会肾脏病学分会 副主任委员
石家庄市医学会肾脏病学分会 主任委员
河北省药学会肾病药学专业委员会 副主任委员
河北省肾脏病防治学会 副会长
河北省血液净化质控中心 常务委员
丁香园：
这两年该领域国内外众多指南相继更新，对非奈利酮是如何推荐的？
李绍梅 教授：
这两年，国内外多部指南陆续更新，对非奈利酮的临床使用均给予了积极推荐。如：
《中国糖尿病肾脏病防治指南（2021 年版）》推荐非奈利酮可与 ACEi/ARB 联合应用降低 T2DKD 患者的蛋白尿水平（B）。
《2022 ADA 糖尿病医学诊疗标准》指出，对于 CV 事件或 CKD 进展风险增加的 CKD 患者，推荐使用非奈利酮延缓 CKD 进展，减少 CV 事件（A）；2 型糖尿病和慢性肾病患者若已经接受最大耐受剂量的 ACEi 或血管紧张素受体阻滞剂治疗，应考虑加入非奈利酮以改善心血管预后以及降低慢性肾病进展的风险（A）。
最新《2022KDIGO 临床实践指南：慢性肾脏病患者的糖尿病管理》也首次纳入了对非奈利酮的推荐和使用建议：对 eGFR ≥ 25 ml/min/1.73 m2、血钾正常，使用最大可耐受剂量的 RASi 后存在白蛋白尿（≥ 30 mg/g 或 3 mg/mmol）的 T2D 患者，建议使用有明确肾心获益证据的非甾体类 MRA（A 级）。
丁香园：
从指南到临床，对于非奈利酮的临床应用，您有哪些建议？
李绍梅 教授：
基于非奈利酮的循证证据和指南推荐，对于非奈利酮在临床中的应用应该知晓以下四点：
适用人群：非奈利酮的疗效和安全性在 G1～G4 期广泛人群中得到了充分的证实，因此，对于 T2D 相关 CKD 患者，均应该在现有治疗方案中尽早启用非奈利酮治疗，以延缓肾心进展。这里要强调的是，非奈利酮的肾心获益独立于降压、降糖治疗，应该将非奈利酮作为管理 CKD 的基础药物。
起始时机：当血钾 < 5.0 mmol/L 时，可以在 RASI 基础上直接启用非奈利酮；非奈利酮也可与 SGLT2i 联合，两者机制互补，可带来获益叠加，同时可降低高钾血症不良反应发生率。
用法用量：非奈利酮目标剂量是 20 mg 每日一次，口服给药。根据患者 eGFR 水平选择起始剂量：当 eGFR > 60 ml/min/1.73 m2，直接 20 mg 起始；当 eGFR 25～60 ml/min/1.73 m2，10 mg起始，并在血钾水平正常情况下，4 周内增加剂量到 20 mg。
注意事项：非奈利酮常见不良反应主要是高钾血症，在治疗全程应监测血钾水平，尤其是在起始治疗和增加剂量 4 周内，需要额外的血钾监测。
非奈利酮商业上市，标志着我国 T2D 相关 CKD 患者迎来治疗新选择。相信随着非奈利酮在临床中的广泛应用，更多的中国患者将从非奈利酮的治疗中获益。
内容策划：杨琤韵
项目审核：李淳
题图来源：站酷海洛
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